Penggunaan Homologi Modeling Dalam Pengembangan Molekul Obat

Hasil penelitian dengan menggunakan metode homologi modelling dapat dilihat pada uraian berikut ini:

1. Inhibitor Protein Dipeptidyl Peptidase-4, Generasi Baru Obat Antidiabetes

    Sitagliptin (JANUVIATM) dan Vildagliptin (GALVUSTM) telah hadir dan memberikan harapan baru bagi penderita diabetes (diabetesi). Karena obat antidiabetes generasi baru tersebut menjadikan protein Dipeptidyl Peptidase-4 (DPP4) sebagai target mekanisme aksinya, hal ini sekaligus merupakan validasi bahwa DPP4 sebagai target potensial untuk pengembangan obat diabetes baru. Sebagai pemodel molekul, keberadaan struktur kristal DPP4, baik tanpa maupun dengan inhibitor, yang dapat diakses secara gratis di http://www.pdb.org/, merupakan hal terkait yang menarik untuk ditindaklanjuti.

 

Gambar 3. Struktur DPP4 dengan Inhibitor Protein Dipeptidyl Peptidase-4

GALVUS^TM di Indonesia yang dipasarkan oleh PT DEXA MEDICA. Sebagai inhibitor DPP4, GALVUS^TM merupakan obat kedua yang diluncurkan ke pasar, setelah JANUVIA^TM. Dengan menghambat DPP4, kedua obat ini menghambat degradasi hormon inkretin yang berfungsi mengatur dan mengontrol glukosa darah.³ Interaksi antara senyawa analog sitagliptin dengan DPP4 sudah berhasil dikristalkan dan dipublikasikan serta dimanfaatkan untuk merancang obat baru oleh Biffu dan kawan-kawan. Hal ini menggembirakan sekaligus menjadi tantangan bagai para pemodel untuk merancang obat yang lebih baik lagi.^[2]

2. Kurkumin berpotensi sebagai senyawa penuntun untuk pengembangan inhibitor DPP4

baru

Kurkumin, senyawa alami berupa pigmen kuning dalam kunyit (Curcuma longa,L.) berdasarkan studi docking ternyata berpotensi sebagai senyawa penuntun untuk pengembangan inhibitor DPP4 baru. Pendekatan docking dengan metode default di program Molecular Operating Environment (MOE) 2007.0902 menunjukkan bahwa kurkumin menduduki tempat aktif yang sama dengan analog sitagliptin (kode pdb: 2P8S) dengan score yang relatif sama (Kurkumin: -15,64 kkal/mol; analog sitagliptin: -16,77 kkal/mol; Catatan: semakin rendah semakin stabil, semakin bagus ikatannya). Visualiasi tempat aktif di bawah ini menunjukkan bahwa analog sitagliptin memiliki 5 ikatan hidrogen dengan DPP4, yaitu dengan GLU_205-206, SER_209, ARG_358 dan TYR 662, serta interaksi pi-pi dengan TYR_662. Kurkumin hanya memiliki 4 ikatan hidrogen, yaitu dengan GLU_206, ARG_358, TYR_547 dan TYR_662. Hal ini menjelaskan mengapa score senyawa analog sitagliptin sedikit lebih baik dibanding kurkumin.^[2]

 

Ganmbar 4. Visualiasi tempat aktif senyawa Curcumin menunjukkan bahwa

analog sitagliptin memiliki 5 ikatan hidrogen dengan DPP4

3. Penghambatan NS3/4A protease virus hepatitis C oleh senyawa -ketoacid t, BOC-L,

Glu-L, Leu-L(difluoro)aminobutyric acid.

Hasil perkembangan beberapa agent mempunyai target specifik pada siklus kehidupan virus, sehingga secara specifik disebut oabt-obat target terapi antiviral pada HCV (STAT-C). potensial proses dalam penghambatan antiviral antara lain pada proses masuknya virus kedalam sel inang, prosesing proteolitik, replikasi RNA dan penggabungan dan pelepasan virion-virion baru. Protein non-struktural NS3 yaitu suatu domain protease yang dapat memberikan respon terhadap prosesing polyprotein dan merupakan target potensial untuk virus. Oleh karena catalytic side sempit dan sebagian besar permukaannya hidrofobik maka akan sangat sulit sebagai target, beberapa komponen inhibitor protease NS3 didesain dan berhasil diuji secar preklinik seperti pada senyawa senyawa -ketoacid t, BOC-L, Glu-L, Leu-L(difluoro)aminobutyric acid. Protease inhibitor melalui uji klinik menunjukkan penurunan kadar substansi serum HCV RNA, ketika diberikan sebagai monoterapi atau kombinasi dengan pegIFN-α. NS3 mengontrol domain helicase yang mempunyai multifungsi, termasuk mengaktifkan RNA-stimulated nucleoside 5‟-triphosphate hydrolase (NTPase), RNA berikatan dan menempel pada bagian RNA dengan extensive secondary structure. Target potensial adalah NTP binding site dan binding site untuk single-strand RNA.^[10,11] Struktur kompleks dari HCV NS3 protease memotong kofaktor NS4, tampak pada bagian nonpolar senyawa inhibitor pada „Binding Pocket P1’ . Karena keterikantan yang tidak biasa enzim menjadi tidak aktif dan menjadi selektif terhadap pengikatan NS3 protease. Ditemukan bahwa rantai pada P1 inhibitor terikat pada tri-peptida α-ketoacid, bersamaan dengan kerja difloro aminobutytric acid di posisi P1, proses ini potensial dengan pengikantan yang lambat pada inhibitor enzim.

 

Gambar 5. Inhibitor α-ketoacid berikatan dengan 

 A. kompleks NS3/4A, Inhibitor I α-ketoacid t, BOC-L,Leu-L (difloro) amino butiryc acid dan Inhibitor II I α-ketoacid A-L, Ile-L (difloro)aminobutyric acid,  

B. Struktur sekunder dari NS3 protease yang membentuk kompleks dengan kofaktor peptida NS4A dengan inhibitor berbertuk tongkat. Inhibitor II dalam bentuk tongkat dan bola. Helix berwarna merah, sheet berwarna kuning dan arah berbaliknya berwarna biru dengan struktur inti berwarna hijau. Kedua inhibitor diberi warna ( C; hijau, O; merah, F; biru terang dan N; Ungu). N dan C termini protein domain dimana N‟ dan C‟ menunjukkan N dan C termini dari kofaktor peptida NS4A. Katalitik Ser¹³⁹ juga dalam model tongkat dengan warna berdasarkan jenis atomnya.

C. gambar stereo dari interaksi ikatan hydrogen dari inhibitor I dan II (biru tua) berikatan dengan NS3. Residu NS3 dengan dua inhibitor dalam bentuk tongkat dan bola. 

D. Bentuk permukaan dari NS3 dengan aktif site yang berikatan dengan inhibitor. Pada permukaan protein,residu asam diberi warna merah, residu dasarnya berwarna ungu terang, residu hidrofobik dengan warna hijau terang dan Ser¹³⁹ dengan warna biru terang.

Keterangan :

Pada Gambar 5. Bagian B dan D menggunakan insight 97.0 dari Molecular Simulations,

Inc., (San Diego, CA) dan gambar C dibuat dengan BOBSCRIPT.^[11]

Jika ukuran molekul yang membatasi pencarian pendekatan secara menyeluruh,   satu masalah dapat ditelaah ulang oleh modifikasi algoritma, meneliti sekumpulan struktur atau memperkenalkan tampilannya untuk membatasi jumlah conformations yang dihasilkan oleh pencarian. Laporan terakhir yang berhasil rinci perkembangan receptor modelberdasarkan analisis 28 angiotensin converting enzim (ACE) inhibitor.

 Salah satu masalah yang umum bagi banyak metode yang dijelaskan adalah kebutuhan untuk menetapkan tata ruang wilayah di mana molekul dapat menyesuaikan dengan baik di situs aktif yang diberikan. Algoritma yang digunakan dalam meminimalkan energi , conformational dicari dan identifikasi pharmacophore semua upaya untuk menemukan solusi optimal dari beberapa kemungkinan masalah yang ada untuk solusi. Contoh masalah ini mencakup berbagai masalah dalam minima-molekular mekanik dan optimasi atas kombinasi masalah dilihat pada pencarian conformational. Kimia pengembang perangkat lunak komputer baru saja mulai menyelidiki penggunaan algoritma genetika sebagai pendekatan untuk menghindari masalah ini. Algoritma genetik mencoba menggunakan aturan seleksi alam untuk subset computationally membutuhkannya. Algoritma genetik telah diaplikasikan ke berbagai kimia termasuk masalah studi NMR dari protein dan peptides (optimasi dari jarak kendala)

Penemuan obat adalah masalah yang lebih kompleks daripada itu karena di masa lalu, di bagian, ke fakta bahwa etiologi dari penyakit yang kita berusaha untuk kontrol yang lebih kompleks. Jumlah data yang dihasilkan dalam studi biasa yang dapat dengan mudah membanjiri ilmuwan yang bertanggung jawab untuk membimbing studi. Sistem computer yang menyimpan, memanipulasi dan menampilkan struktur kimia dan yang terkait dengan adanya data penting berkembang dalam proses penelitian Peningkatan yang berkelanjutan dalam desain dan penggabungan algoritma baru model matematika untuk simulasi kimia menjanjikan kemajuan lebih lanjut dalam bidang ini.^[12]

  

Sumber : nadjeeb.files.wordpress.com/2009/03/selanjutnya.pd